科学家们提出了一种了解阿尔茨海默氏症遗传学的新方法,这意味着多达五分之一的患者将被认为患有由遗传引起的这种疾病。
目前,绝大多数阿尔茨海默病病例尚无明确的病因。 新的名称是在 学习 周一发表的报告可能会扩大包括基因疗法在内的治疗方法开发工作的范围,并影响临床试验的设计。
这也可能意味着,如果愿意的话,仅美国就有数十万人可以在出现任何认知能力下降症状之前接受阿尔茨海默氏症的诊断,尽管目前还没有针对这一阶段的治疗方法。
医学专家表示,新的分类将使这种类型的阿尔茨海默病成为世界上最常见的遗传性疾病之一。
“我们提出的这种重新概念化影响了不少人,”该研究的作者之一、西班牙巴塞罗那圣保罗记忆中心主任胡安·福尔蒂亚博士说。 “有时我们会说我们不知道阿尔茨海默病的病因,”但是,他说,这意味着大约 15% 到 20% 的病例“可以追溯到病因,而病因就在基因中。” ”
这个想法涉及一种名为 APOE4 的基因变体。 科学家们早就知道,遗传该变异的一个拷贝会增加患阿尔茨海默病的风险,而从父母双方遗传两个拷贝的人,患病风险也会大大增加。
这 新研究发表在《自然医学》杂志上的研究分析了 500 多名拥有两个 APOE4 拷贝的人的数据,这个数据量比之前的研究要大得多。 研究人员发现,几乎所有这些患者都出现了阿尔茨海默氏症的生物学病理,作者表示,APOE4 的两个拷贝现在应该被视为阿尔茨海默氏症的一个原因,而不仅仅是一个危险因素。
研究发现,这些患者在相对年轻的时候就出现了阿尔茨海默病。 到 55 岁时,超过 95% 的人具有与该疾病相关的生物标记。 到了 65 岁,几乎所有人的淀粉样蛋白水平都出现异常,这种蛋白会在大脑中形成斑块,这是阿尔茨海默病的一个标志。 许多人在 65 岁时开始出现认知能力下降的症状,比大多数没有 APOE4 变异的人更年轻。
“关键的是,这些人通常比其他形式的阿尔茨海默氏病早 10 年出现症状,”波士顿麻省总医院的神经学家、该研究的作者之一 Reisa Sperling 博士说。
她补充说,“当他们被抓起来并进行临床诊断时,因为他们通常更年轻,所以他们有更多的病理学。”
专家称,拥有两个拷贝的人,即 APOE4 纯合子,占总人口的 2% 至 3%,但估计有 15% 至 20% 的阿尔茨海默氏痴呆症患者。 拥有一份拷贝的人约占总人口的 15% 至 25%,约占阿尔茨海默病痴呆症患者的 50%。
最常见的变体称为 APOE3,它似乎对阿尔茨海默病风险具有中性影响。 大约75%的普通人群拥有一份APOE3拷贝,超过一半的普通人群拥有两份APOE3拷贝。
未参与这项研究的阿尔茨海默氏症专家表示,将双拷贝疾病归类为基因决定的阿尔茨海默氏症可能会产生重大影响,包括鼓励药物开发,超越该领域最近主要关注的针对和减少淀粉样蛋白的治疗。
纽约西奈山的阿尔茨海默病研究员塞缪尔·甘迪博士(未参与这项研究)表示,携带两个 APOE4 拷贝的患者面临着更高的抗淀粉样蛋白药物安全风险。
当食品药品监督管理局批准抗淀粉样蛋白药物时 本组 去年,它需要 黑匣子警告 标签上写着,这种药物可能会导致“严重且危及生命的事件”,例如大脑肿胀和出血,特别是对于携带两个 APOE4 拷贝的人来说。 一些治疗中心决定不向此类患者提供 Leqembi(一种静脉输液)。
甘迪博士和其他专家表示,将这些患者归类为具有独特遗传形式的阿尔茨海默病,将激发人们对开发对他们安全有效的药物的兴趣,并增加当前预防尚未出现症状的人认知能力下降的努力的紧迫性。
甘迪博士说:“与其说我们没有什么可以给你的,不如让我们寻找一项试验。”他补充说,考虑到这些患者的病理学开始的时间有多早,这些患者应该在更年轻的时候就被纳入试验。
除了尝试开发药物外,一些研究人员还在探索 基因编辑 将 APOE4 转化为一种名为 APOE2 的变体,该变体似乎可以预防阿尔茨海默病。 另一种正在研究的基因治疗方法 涉及注射 APOE2 进入患者的大脑。
这项新研究存在一些局限性,包括缺乏多样性,这可能会使研究结果不太具有普遍性。 研究中的大多数患者都有欧洲血统。 斯坦福大学医学院的神经学家 Michael Greicius 博士(未参与这项研究)表示,虽然 APOE4 的两个拷贝也大大增加了其他种族的阿尔茨海默病风险,但风险水平有所不同。
“反对他们的解释的一个重要论点是,APOE4 纯合子患阿尔茨海默病的风险在不同的遗传祖先中存在很大差异,”共同撰写的 Greicius 博士说。 一项研究 研究发现,携带两个 APOE4 副本的白人的风险是携带两个 APOE3 副本的白人的 13 倍,而携带两个 APOE4 副本的黑人的风险是携带两个 APOE3 副本的黑人的 6.5 倍。
他说:“这在向患者咨询阿尔茨海默病的遗传风险时具有至关重要的意义,而且它还说明了一些尚未发现的遗传学和生物学因素,这些因素可能导致了这种巨大的风险差异。”
根据目前对阿尔茨海默病的遗传学认识,只有不到 2% 的病例被认为是由遗传引起的。 其中一些患者 遗传了三个基因之一的突变 最早可能在 30 多岁或 40 多岁时就出现症状。 其他人是唐氏综合症患者,他们拥有三个染色体拷贝,其中含有一种蛋白质,这种蛋白质通常会导致所谓的“唐氏综合症”。 唐氏综合症相关的阿尔茨海默病。
Sperling 博士说,这些病例中的基因改变被认为会促进淀粉样蛋白的积累,而 APOE4 被认为会干扰清除淀粉样蛋白的积累。
Fortea 博士说,根据研究人员的提议,拥有一份 APOE4 副本将继续被视为一种风险因素,不足以导致阿尔茨海默病。 专家表示,疾病遵循这种被称为“半显性”的遗传模式是不寻常的,即两个拷贝的变异会导致疾病,但一个拷贝只会增加风险。
新的建议将引发人们是否应该接受检测以确定他们是否携带 APOE4 变体的问题。
Greicius 博士说,在对携带两个 APOE4 拷贝的人进行治疗或进行预防痴呆症的试验之前,“我的建议是,如果你没有症状,你绝对不应该弄清楚你的 APOE 状态。”
他补充说:“此时此刻只会引起悲伤。”
斯珀林博士说,找到帮助这些患者的方法还不够快,他补充道,“这些人很绝望,他们经常在父母身上看到这种情况,确实需要治疗。”